当危险消除时，多巴胺会发出信号

当恐惧可以被忘记时，多巴胺会发出信号。

危险不会一直都在，当危险消失时，大脑会发出一个“危险已完全清除”的信号，让大脑消除恐惧。

麻省理工学院神经科学家在小鼠身上进行的一项新研究表明，大脑会沿着特定的脑区回路释放旨在表明危险消除的多巴胺信号。因此，这项研究指出了心理健康的一个潜在关键机制，当这一过程起效时可以恢复平静；但当它失效时，会延长焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）。

“对于打开恐惧消退程序，而言，多巴胺的作用至关重要，”资深作者Susumu Tonegawa实验室的新研究合著者Michele Pignatelli di Spinazzola说，他是Picower学习与记忆研究所RIKEN-MIT神经回路遗传学实验室的Picower生物学和神经科学教授，也是HHMI的研究员。

Tonegawa于2020年发表的研究表明：习得恐惧、然后学习什么时候不需要恐惧，是大脑杏仁核区域细胞群之间竞争的结果。

当一只小鼠在一个地方被轻微电击后，就会知道那个地方是“危险的”，此时的恐惧记忆是由基底外侧杏仁核（aBLA，基因Rspo2得到表达）前部的神经元编码。

当小鼠在那里待了很久也没有被电击后，就会知道那个地方不再与危险相关，此时后基底外侧杏仁核（pBLA）中基因Ppp1r1b表达的神经元，会编码了一种新的恐惧消退记忆（fear extinction memory），小鼠便克服了最初的恐惧。

这些相同的神经元编码了奖励感，可以用来解释为什么当我们意识到预期的危险已经减少时，感觉会好很多。

在这项新的研究中，由前成员Xiangyu Zhang和 Katelyn Flick领导的实验室试图确定是什么促使这些杏仁核神经元对这些记忆进行编码。该团队在《美国国家科学院院刊》上报告的一组严格的实验表明，多巴胺从腹侧被盖区（VTA）的不同神经元组发送到不同的杏仁核群体。

“我们的研究揭示了多巴胺帮助大脑忘却恐惧的精确机制，”zhang说，“我们发现多巴胺激活了与奖励相关的特定杏仁核神经元，这反过来又推动了恐惧消退。我们现在看到 反向学习（unlearning）恐惧不仅仅是为了抑制它——这是一个由大脑奖励机制驱动的积极学习过程。这为理解和治疗创伤后应激障碍等与恐惧相关的疾病开辟了新的途径。”

忘记恐惧

研究人员重点观察了VTA的变化，因为该区域以编码恐惧经历、并且用多巴胺指导大脑从中学习而闻名。

论文中的第一组实验使用了多种方法来追踪神经回路，以了解VTA和杏仁核中的细胞是否以及如何连接。他们发现了一个明确的模式：Rspo2神经元被VTA前部、左侧和右侧的多巴胺能神经元靶向。Ppp1r1b神经元接收来自VTA中心和后部神经元的多巴胺能输入。Ppp1r1b神经元的连接密度大于Rspo2神经元。

回路追踪显示，多巴胺可用于编码恐惧（及其消退）的杏仁核神经元，但这些神经元关心多巴胺吗？研究小组表明，它们确实表达了神经调节剂的“D1”受体。与多巴胺连接程度一致，Ppp1r1b细胞比Rspo2神经元有更多的受体。

多巴胺有很多作用，所以下一个问题是它在杏仁核中的活动是否真的与恐惧编码和灭绝有关。

研究小组使用一种在大脑中追踪和可视化多巴胺的方法，在小鼠进行为期三天的实验时观察了杏仁核中的多巴胺。

第一天，他们去了一个围栏，在那里，他们的脚受到了三次轻微电击。在第二天，他们回到围栏45分钟，在那里他们没有经历任何新的电击——起初，老鼠在恐惧中僵住了，但15分钟左后之后就放松了。在第3天，他们再次回来测试他们是否真的消除了在第2天开始时表现出的恐惧。

多巴胺活性追踪显示，在第1天的电击中，Rspo2神经元对多巴胺的反应更大，但在第2天的早期，当预期的电击没有出现，小鼠恐惧中的木僵反应有所缓解，Ppp1r1b神经元显示出更强的多巴胺活性。更引人注目的是，最有能力学会消除恐惧的小鼠这些神经元上的多巴胺信号也最强。

因果关系

最后一组实验试图证明多巴胺不仅是可用的，与恐惧编码和消退有关，而且实际上也是导致恐惧编码和消灭的原因。

在一组实验中，他们转向了光遗传学，这项技术使科学家能够用不同颜色的光激活或安静神经元。果然，当他们让pBLA中的VTA多巴胺能输入安静下来时，这样做会损害恐惧的消退。当他们激活这些输入时，它加速了恐惧的消退。

研究人员惊讶地发现，当他们将VTA多巴胺能输入激活到aBLA中时，即使没有任何新的足部电击，他们也可以恢复恐惧，从而损害恐惧的消退。

他们证实多巴胺在恐惧编码及其消退中的因果作用的另一种方式是操纵杏仁核神经元的多巴胺受体。

在Ppp1r1b神经元中，多巴胺受体的过表达会损害恐惧回忆并促进消退，而敲除该受体会损害恐惧消退。同时，在Rspo2细胞中，敲除受体会降低木僵行为。

作者写道：“我们发现，通过使用VTA末端的光遗传学抑制和这些神经元中D1受体的细胞类型特异性敲除，恐惧消退需要pBLA Ppp1r1b神经元中的VTA多巴胺能活性。”

科学家们在这项研究中谨慎地注意到，虽然他们已经确定了恐惧消退学习的“教学信号”，但更广泛的恐惧消退现象发生在大脑范围内，而不仅仅是在这个单一的回路中。

不过，Pignatelli di Spinazzola说，随着药物开发人员和精神病学家努力对抗焦虑和创伤后应激障碍，该回路似乎是一个需要考虑的关键节点。

“恐惧学习和恐惧消退为研究广泛性焦虑（GAD）和创伤后应激障碍（PTSD）提供了一个强有力的框架。”他说，“我们的研究调查了潜在的机制，表明pBLA和多巴胺能调节等翻译方法具有多个靶点。”

Marianna Rizzo也是该研究的合著者。这项研究得到了RIKEN脑科学中心、霍华德·休斯医学研究所、Freedom Together基金会和皮考尔学习与记忆研究所的支持。

Xiangyu Zhang, Katelyn Flick, Marianna Rizzo, Michele Pignatelli, Susumu Tonegawa. Dopamine induces fear extinction by activating the reward-responding amygdala neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (18) DOI: 10.1073/pnas.2501331122